Picnodisostose

A picnodisostose, do grego: puknos (denso), dis ("defeituoso") e ostose ("estado do osso"), é uma displasia óssea lisossómica autossómica recessiva e está presente desde o nascimento. Provoca ossos bastante densos (osteosclerose) e quebradiços, baixa estatura, problemas dentários e alterações na face, mãos e outras partes do corpo.

Hereditariedade

A picnodisostose é considerada uma condição autossómica recessiva, isto é, ocorre quando o filho herda uma cópia do gene alterado de ambos os pais. Os pais de uma criança com uma condição autossómica recessiva geralmente não têm a condição.

Viver com esta condição obriga a fazer uma série de ajustes no estilo de vida. Crianças e adultos com esta condição não devem praticar desportos de contacto. A natação ou o ciclismo podem ser melhores alternativas, devido ao menor risco de fratura.

A picnodisostose é causada por uma mutação do gene que codifica a enzima catepsina K (CTSK) no cromossoma 1q21. Esta enzima desempenha um papel fundamental na remodelação óssea. Em particular, decompõe o colagénio de tipo I e II que são proteínas que atuam na fixação do cálcio e fdo osfato nos ossos.

Esta mutação no gene CTSK leva à acumulação de colagénio e, consequentemente, à formação de ossos muito densos, mas frágeis.

Os sintomas podem ser diferentes de pessoa para pessoa e podem afetar diferentes partes do corpo. Algumas pessoas podem ter mais sintomas do que outras e podem variar de leves a graves. 

As seguintes características podem ocorrer:

• Braquidactilia
  Dedos curtos.
  Frequência: muito frequente

• Diminuição do fator de crescimento IGF-1
  Redução desta hormona na circulação sanguínea.
  Frequência: muito frequente

• Atraso na pneumatização do processo mastóide
  Grau reduzido de formação de células no osso temporal.
  Frequência: muito frequente

• Estatura desproporcional e membros curtos
  Membros curtos, mas de tamanho médio.
  Frequência: muito frequente

• Saliência frontal
  Proeminência bilateral do osso frontal.
  Frequência: muito frequente

• Osteosclerose
  Aumento da densidade óssea.
  Frequência: muito frequente

• Alterações osteolíticas das falanges distais da mão
  Alteração do osso exterior dos dedos da mão.
  Frequência: muito frequente

• Fontanela anterior persistente
  A fontanela anterior ossifica geralmente por volta dos 18 meses.
  Frequência: muito frequente

• Alterações na dentição
  Problemas dentários.
  Frequência: frequente

• Alterações nas unhas
  Por vezes ocorre também onicodisplasia
  Frequência: frequente

• Esclera azul
  Coloração azulada dos olhos
  Frequência: frequente

• Dor crónica
  Dor persistente que dura mais de 3 a 6 meses.
  Frequência: frequente

• Ponte nasal convexa
  Excesso de tecido sobre a ponte do nariz, antes da ponta nasal.
  Frequência: frequente

• Resposta à hormona de crescimento diminuída
  Carência de somatotropina.
  Frequência: frequente

• Hipoplasia da maxila e micrognatia
  Dimensão pequena da maxila com desalinhamento entre os dentes superiores e inferiores.
  Frequência: frequente

• Hipoplasia da face média
  Encurtamento vertical das regiões infraorbital e perialar, aumento da concavidade da face e/ou redução do ângulo nasolabial.
  Frequência: frequente
  

• Aumento da susceptibilidade a fraturas
  Ossos frágeis com tendência para fraturas.
  Frequência: frequente

• Atraso do crescimento intrauterino
  Restrição do crescimento fetal com peso inferior ao décimo percentil para a idade gestacional.
  Frequência: frequente

• Deficiência auditiva condutiva ligeira
  Perda de audição condutiva.
  Frequência: frequente

• Apneia obstrutiva do sono
  Obstrução das vias respiratórias e pausas na respiração durante o sono.
  Frequência: frequente
  

• Nariz proeminente
  Distância subnasal e pronasal com dois desvios padrão acima da média.
  Frequência: frequente
  

• Propostose
  O olho pode gradual ou subitamente ficar mais saliente, projetando-se para a frente.
  Frequência: frequente
  

• Morfologia anómala da clavícula
  Alterações dos ossos do colarinho.
  Frequência: ocasional

• Acromelia
  Encurtamento das extremidades nas partes distais dos membros (mãos e pés) em relação aos outros segmentos dos membros.
  Frequência: ocasional

• Outros problemas dentários
  Hipoplasia do esmalte, hipodontia (ausência de até 5 dentes), cáries, dentição primária e permanente tardias e má oclusão.
  Frequência: ocasional

• Palato alto
  Altura palatina acentuada.
  Frequência: ocasional

• Ílio hipoplásico
  Subdesenvolvimento da parte superior do osso coxal.
  Frequência: ocasional

• Laringomalácia
  Cartilagem disforme e prolapsa sobre a laringe durante a inspiração.
  Frequência: ocasional

• Assimetria dos membros inferiores
  Diferença no comprimento ou diâmetro entre perna esquerda e direita.
  Frequência: ocasional

• Atraso de desenvolvimento global ligeiro
  Ligeiro atraso nos marcos motores ou mentais.
  Frequência: Ocasional
  

• Mesomelia
  Parte média dos membros inferiores curta.
  Frequência: ocasional
  

• Rizomelia
  Desproporção do comprimento da parte proximal dos membros (fémur e úmero).
  Frequência: ocasional
  

• Excesso de peso
  Aumento do peso corporal com um índice de massa corporal de 25-29,9 kg por m².
  Frequência: Ocasional
  

• Escoliose
  Presença de uma curvatura lateral excessiva na coluna vertebral.
  Frequência: Ocasional
  

• Espondilolistese
  Uma das vértebras desliza da sua posição normal deslocando-se sobre a vértebra que se encontra imediatamente abaixo.
  Frequência: Ocasional

• Estridor
  Som agudo resultante de um fluxo de ar turbulento na via aérea superior.
  Frequência: Ocasional
  

• Ossos vormianos
  Presença de ossos extra dentro da sutura craniana.
  Frequência: Ocasional
  

Podem ainda ocorrer, a título muito raro:

Problemas da refracção na retina; problemas neurológicos; dismielinização cerebral; craniosinostose coronal; hepatoesplenomegalia; hiperlordose; aumento da pressão intracraniana; estrabismo; disfunção do trato piramidal.

Fig. 1: Radiografias de vários casos de picnodisostose

• A) Mãos e rosto clássicos em picnodisostose com dedos curtos, nariz proeminente e aquilino, e alterações dentárias.

• B) Aspeto radiológico das mãose pés. Note-se a acroosteólise bastante simétrica.

• C) Aspeto radiológico do crânio. Ossos vormianos presentes.

• D) Aspeto radiológico dos membros inferiores. Note-se a leve incursão, o aspeto volumoso e a mineralização densa.

• E) Aspeto do tórax e da coluna vertebral. A última radiografia mostra ainda um membro superior com uma incursão moderada e aspeto volumoso.

Fonte: Bizaoui, V, et al. Pycnodysostosis: Natural history and management guidelines from 27 French cases and a literature review. Clin Genet. 2019; 96: 309– 316. https://doi.org/10.1111/cge.13591.

Fig. 2: Achados clínicos e radiológicos da picnodisostose

• a, b) Aparência facial típica da picnodisostose com hipoplasia média da face, orelhas baixas, e nariz proeminente.

• c, d) Radriografias cranianas mostram aumento da densidade óssea, suturas abertas e ângulo mandibular obtuso com má oclusão.

• e) Mãos com braquidactilia.

• f) Radiografias das mãos apresentam aumento da densidade óssea, braquidactilia e acroosteólise das falanges distais.

Fonte: Araujo, Thaís & Ribeiro, et al. (2016). Molecular analysis of the CTSK gene in a cohort of 33 Brazilian families with pycnodysostosis from a cluster in a Brazilian Northeast region. European Journal of Medical Research. 21. 33. 10.1186/s40001-016-0228-7.

Um diagnóstico de picnodisostose baseia-se na identificação dos sintomas característicos e numa história detalhada da pessoa e da sua família. Havendo suspeita, deve ser realizada uma avaliação clínica exaustiva e estudos de raios-X. Os estudos de raios X podem mostrar muitas das alterações ósseas características associadas a esta doença.

Testes Genéticos

Os testes genéticos moleculares podem confirmar um diagnóstico de picnodisostose, detetando mutações no gene CTSK que causa a doença, mas só estão disponíveis como serviço de diagnóstico em laboratórios especializados.

Diagnóstico Pré-Natal

O diagnóstico pré-natal é possível através de testes genéticos e avaliação pré-natal, com uma tomografia computorizada em 3D ou uma ultrassonografia (ecografia), e deve ser recomendado quando é conhecida uma mutação na família.

O diagnóstico pré-natal pode ser realizado por demonstração da(s) mutação(ões) específica(s) da catepsina K em vilosidades coriónicas ou células amnióticas cultivadas, ou por análise de ligação para casais conhecidos por serem portadores da mutação da catepsina K.

Ultrassonografia

A ultrassonografia é a principal forma de diagnóstico através de imagens quando há suspeita de displasia óssea pré-natal.

Diagnóstico diferencial:

É fundamental distinguir a picnodisostose de outras condições de esclerose primária do osso caracterizadas pela osteopetrose, uma vez que o transplante precoce de células estaminais hematopoiéticas pode ser uma opção terapêutica em algumas formas de osteopetrose, ao passo que não seria benéfica em pessoas com picnodisostose.

• Osteopetrose (vários tipos)
• Displasia cleidocraniana

O tratamento da picnodisostose é direcionado para os sintomas específicos de cada pessoa e pode exigir os cuidados coordenados de uma vasta equipa de especialistas, onde se incluem pediatras, ortopedistas, cirurgiões, fisioterapeutas, endocrinologistas, oftalmologistas, dentistas e outros profissionais de saúde.

Não existem protocolos ou diretrizes de tratamento padronizados devido à raridade da doença. Não existem ensaios de tratamento que tenham sido testados num grande grupo de pessoas. Vários tratamentos aparecem na literatura médica como parte de relatos de casos individuais.

Alguns exemplos de tratamentos:

• Pessoas com picnodisostose necessitarão de cuidados ortopédicos quando ocorrerem fraturas. Não existem directrizes sobre o melhor método ou intervenção cirúrgica para o tratamento de fraturas.

• Devem ser prestados cuidados dentários especializados e a cirurgia craniofacial pode ser justificada.

• A picnodisostose pode complicar o uso da anestesia em algumas pessoas devido a alterações que afetam o maxilar e o céu da boca (palato). Devem ser feita uma análise prévia a qualquer procedimento que exija anestesia.

O aconselhamento genético será benéfico para as pessoas com picnodisostose e para as suas famílias. Fornece informações sobre a natureza, hereditariedade e implicações das condições genéticas, ajudando a tomar decisões médicas e pessoais informadas, essenciais, por exemplo, para o planeamento familiar, onde se deve esclarecer sobre o risco genético e a possibilidade de testes pré-natais.

É apropriado oferecer aconselhamento genético (incluindo a discussão de potenciais riscos para os descendentes e opções reprodutivas) aos jovens adultos que são afetados.

1. Bizaoui, V, et al. Pycnodysostosis: Natural history and management guidelines from 27 French cases and a literature review. Clin Genet. 2019; 96: 309– 316. https://doi.org/10.1111/cge.13591
2. Araujo, Thaís & Ribeiro, et al. (2016). Molecular analysis of the CTSK gene in a cohort of 33 Brazilian families with pycnodysostosis from a cluster in a Brazilian Northeast region. European Journal of Medical Research. 21. 33. 10.1186/s40001-016-0228-7
3. rarediseases.info.nih.gov
4. www.ncbi.nlm.nih.gov
5. rarediseases.org