Hipofosfatásia

A hipofosfatásia é uma forma genética rara de raquitismo ou osteomalácia.  que apresenta, paradoxalmente, baixa atividade plasmática da fosfatase alcalina (ALP). A sua gravidade varia com as consequências clínicas. Pode causar morte in utero de um esqueleto desmineralizado ou pode apenas provocar problemas nos dentes durante a vida adulta.

A idade na qual as características clínicas se tornam aparentes distingue as formas perinatal, infantil (antes dos 6 meses), juvenil (depois dos 6 meses) e adulta da doença. Pessoas que apresentam apenas sintomas dentários têm odonto-HPP.

São conhecidas mais de 400 mutações diferentes no gene ALPL que causam hipofosfatásia. Este gene dá instruções para a produção de uma enzima chamada fosfatase alcalina, isozima não específica do tecido (TNSALP) que está envolvida na mineralização dos ossos e dos dentes. As mutações neste gene podem criar uma versão anómala dessa enzima, afetando assim o processo de mineralização e conduzindo às características da HPP.

As mutações que eliminam quase completamente a atividade da fosfatase alcalina causam, geralmente, as formas mais severas de HPP, enquanto que as mutações que reduzem a atividade em menor grau provocam as formas mais suaves de HPP².

Os sinais e sintomas da HPP variam muito e podem aparecer em qualquer momento, desde antes do nascimento até à idade adulta:

Hipofosfatásia Perinatal

• Membros curtos e deformados

• Caput membranaceum da hipomineralização esquelética profunda

• Esporões osteocôndricos incomuns podem perfurar a pele e sair lateralmente no eixo médio das ulnas e fíbulas.

• Pode haver um choro com tom alto e irritabilidade

• Apneia periódica com cianose e bradicardia

• Febre inexplicada

• Anemia

• Hemorragia intracraniana

Alguns recém-nascidos vivem alguns dias, mas sofrem comprometimento respiratório crescente dos defeitos no tórax e pulmões hipoplásicos. Muito raramente há sobrevivência a longo prazo.

Hipofosfatasia Pré-natal Benigna

• Manifestação de alterações in utero, mas cujos cursos pós-natais apresentaram melhoria esquelética espontânea.

Hipofosfatásia infantil

• Falha de crescimento

• Hipotonia

• Raquitismo

• Convulsões

• Ossificação diminuída do crânio

• Pode ocorrer protrusão da fontanela anterior, pressão intracraniana elevada com papiledema, proptose e braquicefalia

• Escleras azuladas

• Tórax instável que predispõe pneumonia pode ocorrer pela deformidade raquítica do tórax e fraturas da costela

• Fraqueza e metas motoras atrasadas

• Epilepsia dependente de vitamina B6

• Fusão óssea verdadeira das suturas cranianas pode ocorrer prematuramente

• Hipercalcemia e hipercalciúria podem causar vômitos recorrentes, nefrocalcinose, e comprometimento renal

• Craniossinostose funcional.

Hipofosfatásia juvenil

• Perda prematura de dentes decíduos (antes dos 5 anos)

• Formação de contas na junção costocondral

• Pernas curvadas ou genu valgum

• Alargamento dos pulsos, joelhos e tornozelos

• Crânio braquicefálico

• Baixa estatura e atraso na marcha

• Pode ocorrer dor esquelética e rigidez, assim como episódios de desconforto articular e inchaço.

Hipofosfatásia Adulta

• Dor nos pés causada por fraturas recorrentes e mal cicatrizadas do metatarso

• Desconforto nos quadris ou coxas devido a pseudofraturas femorais

• Fraturas espalhadas e não cicatrizadas podem então causar debilidade significativa

• Perda precoce ou extração da dentição

• Deposição de pirofosfato di-hidrato de cálcio (CPPD) que pode causar artropatia PPi, e, ocasionalmente, pseudogota

• Deposição paradoxal de cristais de hidroxiapatitae

• Ossificação dos ligamentos (hiperostose espinhal)

• Hiperparatireoidismo primário (raramente)

• Osteomalácia, osteopenia generalizada e condrocalcinose, e, por vezes, fraturas de artropatia PPi ou periartrite por calcificação.

Odonto-HPP

• A forma mais leve de HPP é diagnosticada quando a única anormalidade clínica aparente é doença dentária. Aqui, não há evidência radiográfica ou por biópsia óssea de doença esquelética por HPP.

Fig.1. HPP numa menina de 3 meses. a-c) Radiografias mostram femur de arco curto (a). Cúbito com raio de esporão do antebraço direito (b) e costelas finas e mal ossificadas (c). TAC mostra suturas largas e fontanelas (d). Fonte: Radcliffe Publishing, London4

Até há pouco tempo, a gestão da HPP tinha como principal objectivo atenuar os sintomas da condição:

• Hidratação

• Restrição de cálcio dietético, vitamina D, e por vezes diuréticos de tiazida para hipercalcemia

• Apoio ventilatório para bebés gravemente afectados, alguns dos quais necessitam de uma traqueostomia

• Fisioterapia, terapia ocupacional e gestão da dor crónica

• Cirurgia para fracturas que não cicatrizam.

Para crianças, o tratamento consiste na administração oral sistemática de fosfato e calcitriol (associados à monitorização frequente da altura), cálcio sérico, hormona paratiróide, concentrações séricas de fosfato, e cálcio urinário e creatinina. O calcitriol ajuda a prevenir o hiperparatiroidismo secundário que pode ser induzido pela administração de fosfato. Na idade adulta, a terapia é geralmente continuada em doentes sintomáticos e visa geralmente reduzir a dor óssea. A cirurgia correctiva de deformidades esqueléticas pode ser necessária em alguns casos. Por vezes, a nefrocalcinose e o hiperparatiroidismo podem ser observados como complicações da terapia; por conseguinte, é necessário um acompanhamento frequente.

A Asfotase alfa (comercializada com o nome Strensiq™) foi designada Medicamento Órfão (um medicamento utilizado em doenças raras) pela Agência Europeia do Medicamento para o tratamento da HPP a 3 de Dezembro de 2008. Trata-se de uma versão da enzima fosfatase alcalina que atua substituindo-a no organismo, estando por isso indicada para a terapia de substituição enzimática a longo prazo em doentes com HPP pediátrica, para tratamento das suas alterações ósseas⁵.

1. Orphanet

2. Hypophosphatasia. Genetics Home Reference (GHR). jan. 2021; http://ghr.nlm.nih.gov/condition=hypophosphatasia

3. Hipofosfatásia: Uma Visão geral para Médicos e Professionais Médicos. Soft Bones Inc., The U.S. Hypophosphatasia Foundation. 2017

 4. Hall CM, et al (2012) Diagnosis of fetal skeletal dysplasias. In: Fetal and perinatal skeletal dysplasias: an atlas of multimodality imaging. Radcliffe Publishing, London

5. EMA. Strensiq, Asfotase alfa. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/strensiq